Casos Clínicos

 Un hombre de 78 años de edad con hipercalcemia e insuficiencia renal

PRESENTACIÓN DEL CASO

El paciente había estado sin problemas de salud hasta aproximadamente 4 meses antes del ingreso actual; había ingresado al hospital a causa de la disnea, tos, dolor en las costillas, dolor en el costado, y un episodio de hematuria  1 semana antes. En el examen, los signos vitales eran normales; había estertores en las bases de los dos pulmones y un soplo de eyección sistólica (grado 2/6). Análisis de orina no mostró evidencia de sangre.

Dr. P. Gabriel Peterson: Los estudios de imagen que se realizaron durante la hospitalización que incluyó radiografía de tórax y tomografía computarizada (TC) Angiografía del tórax, el abdomen y la pelvis. Estos estudios revelaron atelectasia basilar, cambios consistentes con insuficiencia cardíaca congestiva leve, y una nueva opacidad nodular subpleural (de 1,3 cm de diámetro) en el lóbulo medio derecho.  linfadenopatía hiliar con calcificaciones, un hallazgo que se mantuvo sin cambios a partir de los estudios de imagen que se habían obtenido 2 años antes 

Dr. Kalim: Durante ese ingreso, tos, disnea y dolor en el flanco del paciente mejoró con la atención de apoyo. Al alta, las recomendaciones incluyen seguimiento ambulatorio con TAC de tórax, examen citológico de una muestra de orina, y posible cistoscopia.

Cuatro meses más tarde, el día de la admisión actual, el paciente fue visto en una clínica afiliada a este hospital para una visita de seguimiento. Informó que dos episodios de hematuria se habían producido durante los 2 meses anteriores, con la fatiga, pero sin fiebre, escalofríos, entumecimiento, dolor de cabeza, rigidez del cuello, dificultad para tragar, incontinencia, trauma o infección. Tenía la hipertensión, la hiperlipidemia, la hipertrofia benigna de próstata, el deterioro cognitivo leve, y los movimientos coreiformes. Había sufrido el reemplazo de la válvula aórtica y la reparación de un aneurisma aórtico 2 años antes; había tenido una prueba de la tuberculina positiva con una evaluación según los informes negativos 6 años antes. Sus medicamentos incluyen clorhidrato de donepezilo, citalopram, tamsulosina, ranitidina, quetiapina, la aspirina, el psyllium y un multivitamínico. No tenía alergias conocidas. Él nació en Europa y había vivido en América del Sur durante 10 años; que había emigrado a los Estados Unidos cuando tenía unos 40 años. Vivía con su esposa y se retiró después de trabajar en las industrias de la construcción y de los alimentos. Mantuvo una dieta baja en sal y baja en colesterol, habían dejado de fumar 30 años antes, había dejado de beber alcohol 1 mes antes, y no hizo uso de drogas ilícitas. Su padre había tenido asma y un infarto de miocardio a los 62 años de edad, su madre había tenido insuficiencia cardíaca de 70 años, un hermano había sufrido una apoplejía durante sus 80 años, y su hijo había muerto de unos 30 años a causa de la arritmia y la miocardiopatía; sus otros hijos estaban sanos.

En el examen, la presión arterial fue 108/66 mmHg, y el pulso de 68 latidos por minuto. El primer y segundo ruidos cardíacos eran normales; un soplo sistólico de grado 1/6, se escuchó en la base izquierda. El resto del examen era sin cambios desde la línea de base. El recuento de plaquetas y los índices de glóbulos rojos fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de glucosa, proteínas totales, albúmina, globulina, bilirrubina total y directa, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa; otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la  Datos.. Análisis de orina reveló orina  clara de color amarillo, con una densidad de 1,009, un pH de 5,5, y trazas de albúmina por la varilla de medición, y era por lo demás normal. Después de que se conocieran los resultados de las pruebas, se informó al paciente a ir al servicio de urgencias de este hospital.

En el servicio de urgencias, el paciente informó  dolor abdominal bajo difuso, que tiene una intensidad de 4 en una escala de 0 a 10 (con 10 indicando el dolor más severo). También informó de estreñimiento severo, aumento de la frecuencia urinaria durante un período de 1 semana, disminución de la ingesta oral, la debilidad y la fatiga de la duración de 1 mes, y la pérdida de peso de 4,5 kg durante los 3 meses anteriores. No tenía fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, tos, hemoptisis, disnea, náuseas, vómitos, diarrea, erupciones cutáneas, dolor de pecho, palpitaciones, síncope, o hinchazón de la pierna.

En el examen, la presión arterial fue 149/65 mm Hg, el pulso de 50 latidos por minuto, la temperatura de 36,4 ° C, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno del 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El abdomen era blando y levemente sensibles en los cuadrantes inferiores, sin rebote, y el resto del examen se mantuvo sin cambios. Los niveles sanguíneos de lactato deshidrogenasa y la vitamina A fueron normales, y la prueba fue negativo para los anticuerpos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos de antígenos y virus de la hepatitis C; Al repetir el análisis de orina reveló 1+ sangre oculta y albúmina por varilla.;examen del sedimento urinario reveló 0 a 2 células rojas y células blancas, pocas bacterias, y pocas células escamosas por campo de alta potencia. El nivel de sodio en orina era de 55 mmol por litro, el nivel de creatinina era de 0,44 mg por mililitro (3,890 mol por litro), y la osmolalidad era 329 mOsm por kilogramo de agua. Una radiografía de tórax reveló una aorta tortuosa calcificado, la evidencia de la sustitución de la válvula aórtica, y no hay evidencia de neumonía o derrame. Electrocardiografía (ECG) mostró ritmo sinusal a un ritmo de 50 latidos por minuto; los resultados fueron de otra manera sin cambios de trazados anteriores. El paciente fue ingresado en este hospital.

La solución salina normal fue infundida, y se administró calcitonina. El nivel de calcio se redujo a 13,4 mg por decilitro (3,35 mmol por litro), en cuyo momento el nivel de calcio ionizado era 1,73 mmol por litro (6.92 mg por decilitro; rango de referencia, 1.14 a 1.30 mmol por litro [4.56 a 5,20 mg por decilitro ]). Se infundieron dos litros adicionales de solución salina. En el segundo día, se llevó a cabo la hemodiálisis, y el nivel de calcio ionizado disminuyó a 1,27 mmol por litro (5.08 mg por decilitro). El día siguiente, se administró pamidronato.

Dr. Peterson: Durante los próximos 8 días, se obtuvieron los estudios de imagen adicionales. TC de tórax, se realizan sin la administración de contraste, reveló múltiples nódulos pulmonares pequeños, muchos de los cuales eran subpleural. Los nódulos se mantuvieron sin cambios desde los estudios de imagen obtenidos 2 años antes, y el nuevo nódulo en el lóbulo medio derecho que se había visto en el estudio anterior se habían resuelto. TC del abdomen y la pelvis, se realizan sin la administración de contraste, reveló un quiste renal derecho (2,9 cm de diámetro) y un agrandamiento de la próstata. La gammagrafía ósea no mostró evidencia de metástasis óseas. Ecografía tiroidea reveló quistes coloides bilaterales, pero no hay nódulos extratiroidea. Un examen del esqueleto mostró osteopenia difusa, con lesiones Lucent en la bóveda craneal y, posiblemente, la mandíbula, así como, lesiones Lucent indeterminados sutiles en las piernas que plantean preocupaciones sobre el mieloma múltiple o cáncer metastásico.

Dr. Kalim: examen y la cultivos de la orina citológico fueron negativos. En el sexto día de hospitalización, pruebas para crioproteinas fue negativa. El examen anatomopatológico de una muestra ósea biopsia ósea mostró 7% de células plasmáticas y un mayor número de células plasmáticas monoclonales con cadenas ligeras kappa. El paciente fue dado de alta en el hospital de día 11; bicarbonato de sodio se añadió a su régimen de medicación anterior. Once días más tarde (21 días después de la admisión actual), en una visita ambulatoria, se obtuvieron los resultados de pruebas adicionales.

Dr. Peterson: La próxima semana, 1 mes después de la entrada actual, 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) tomografía por emisión de positrones (PET) reveló marcada FDG avidez en el adenopatías mediastínicas e hiliares.

Dr. Kalim: Dos semanas más tarde, el paciente fue readmitido en el hospital a causa de la insuficiencia. Los niveles de complemento (C3 y C4) fueron normales, y la prueba fue negativo para anticuerpos frente a ADN de doble hebra, SSA (Ro), SSB (La), Sm, RNP y; otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la. Se realizó una biopsia renal.

Dr. Eugene J. Mark: El examen anatomopatológico de la muestra-renales biopsia reveló dos glomérulos con esclerosis global (de los seis examinados), fibrosis intersticial y atrofia tubular que afecta a 30% de la corteza. El principal hallazgo fue una focal pero denso infiltrado de células mononucleares que se componen principalmente de los linfocitos, con algunos histiocitos y células plasmáticas y sin eosinófilos. Había focos de tubulitis que se caracterizó por la ruptura de la membrana basal por las células inflamatorias 
muestras.).Fibrosis intersticial dio lugar a la atrofia tubular. Estos resultados indican la nefritis tubulointersticial crónica activa. Además, las colecciones localizadas de histiocitos estaban presentes. El carácter epitelioide de los histiocitos, así como su circunscripción, se pueden describir como granulomatosa o como granulomas mal formados. 1 El glomérulos que se observaron en el espécimen renal-biopsia fueron normales aparte de la esclerosis global en las zonas de inflamación.

Dr. Kalim: El paciente fue dado de alta en el cuarto día de hospitalización. Cuatro semanas más tarde, se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Dr. Neil R. Powe: Múltiples síntomas - incluyendo debilidad, fatiga, dolor de huesos, dolor en el flanco, hematuria, dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, poliuria y bradicardia - desarrollado en este 78-años de edad, el hombre en un período de varios meses . En retrospectiva, todos estos síntomas podrían haber sido atribuidas a la hipercalcemia. En un intento de llegar a un diagnóstico correcto, voy a centrar mi diagnóstico diferencial de los trastornos que causan hipercalcemia e insuficiencia renal. Las causas de la hipercalcemia se pueden dividir en aquellos que son la hormona paratiroidea (PTH) dependiente y los que son-PTH independiente.

La hipercalcemia-PTH Dependiente

La causa más común de hipercalcemia PTH-dependiente es el hiperparatiroidismo primario, que se identifica con frecuencia en pacientes con niveles séricos de calcio ligeramente elevados asintomáticos (generalmente <12 mg por decilitro [<3 mmol por litro]) y se descubre a menudo por cierto en laboratorio de rutina la prueba. 2 nivel de calcio en suero de este paciente fue de 17,1 mg por decilitro (4,28 mmol por litro) en la admisión, que es mucho mayor que el nivel típicamente asociada con hiperparatiroidismo primario.

Hiperparatiroidismo terciario es una condición que se desarrolla en pacientes con enfermedad renal crónica terminal. Hiperfosfatemia crónica, hipocalcemia, deficiencia de vitamina D, o producción inadecuada de 1,25-dihidroxivitamina D provoca la estimulación persistente y la producción de PTH, lo que resulta en la autonomía paratiroidea. La historia de este paciente no es sugestiva de hiperparatiroidismo terciario debido a la aparición de la insuficiencia renal parece haber sido muy reciente y que no estaba recibiendo tratamiento de diálisis antes de que esta admisión.

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar es un trastorno autosómico dominante poco frecuente en la que el receptor sensible al calcio de las glándulas paratiroides es funcionalmente deteriorado de tal manera que un nivel de calcio en suero que es más alta que lo normal es necesaria para inhibir la síntesis de PTH y la liberación. El receptor sensible al calcio también desempeña un papel importante en la regulación de la homeostasis del calcio, provocando un aumento en la resorción de calcio tubular renal que se traduce en los niveles de calcio en suero elevados y la disminución de los niveles de calcio urinario (hipocalciuria). Sin embargo, la hipercalcemia hipocalciúrica familiar suele ser una condición clínicamente insignificante, y los niveles séricos de calcio no son tan altos en los pacientes afectados, ya que según los informes, estaban en este paciente.

Por último, el litio puede aumentar el umbral en el que el calcio suprime la producción de PTH, produciendo manifestaciones clínicas similares a los asociados con hiperparatiroidismo. Este paciente no tenía antecedentes de tomar este medicamento, y por lo tanto, este es un diagnóstico poco probable en este caso.

El primer paso en el diagnóstico de la hipercalcemia PTH-dependiente es para medir el nivel de PTH. Nivel de PTH de este paciente se encontraba en el rango bajo de lo normal, lo cual es poco probable que cause hipercalcemia. Sin embargo, es algo inusual que el nivel de PTH no se suprimió completamente en un paciente con un nivel de calcio en suero marcadamente elevada;este hallazgo sugiere que posiblemente tenga algún grado de función paratiroidea autónomo (autonomía paratiroidea) no guardan relación con su presentación aguda.

La hipercalcemia-PTH Independiente

Hay varias causas de hipercalcemia-PTH independiente. Ciertas causas - como la administración de nutrición parenteral total, la inmovilización prolongada, el síndrome de álcali leche, y la administración de otros medicamentos específicos (suplementos por ejemplo, tiazidas, calcio y vitamina D y vitamina A) - se puede descartar sobre la base de la historia y de las pruebas de laboratorio los resultados de este paciente. Sin embargo, la mayoría de categorías de enfermedades que pueden causar la orden de hipercalcemia consideración adicional-PTH independiente, incluyendo otros trastornos endocrinos, enfermedades granulomatosas y cáncer.

Trastornos Endocrinos

Nivel de tirotropina de la paciente fue ligeramente baja, aumentando la posibilidad de hipertiroidismo; si el hipertiroidismo es severo, puede conducir a la hipercalcemia mediante una ampliación mediada por la tiroides-hormona en la resorción ósea. Un nivel bajo de tirotropina alternativamente podría ser explicado por el síndrome del enfermo eutiroideo, y por lo tanto sería útil para medir la tiroxina libre de suero y los niveles totales de triyodotironina para distinguir entre estas posibilidades. En general, los resultados de las pruebas de laboratorio son incompatibles con hipertiroidismo y ciertamente con hipertiroidismo lo suficientemente grave como para causar hipercalcemia. La insuficiencia suprarrenal es una causa poco frecuente de hipercalcemia y por lo general ocurre en pacientes con crisis suprarrenal; este escenario no es coherente con la presentación de este paciente.

Enfermedades granulomatosas

Enfermedades granulomatosas, tales como sarcoidosis y tuberculosis, también puede causar hipercalcemia-PTH independiente. 3,4 En estas condiciones, la producción extrarrenal de 1,25-dihidroxivitamina D por los macrófagos puede conducir a un aumento de la resorción ósea y la absorción de calcio intestinal. 5 Este paciente tenían un nivel normal de 25-hidroxivitamina D, pero la medición del nivel D 1,25-dihidroxivitamina suero podría haber sido clínicamente útil, ya que puede estar elevada en pacientes con hipercalcemia relacionada con enfermedades granulomatosas. 6

Cáncer

Los mecanismos que producen aumento de los niveles de calcio sérico en pacientes con cáncer se caracterizan generalmente como humoral o lítico. 7,8 La producción aberrante de la proteína relacionada con la PTH-puede aumentar la resorción ósea y distal resorción del calcio tubular renal.Hipercalcemia que es inducida por la proteína relacionada con PTH-ocurre en pacientes con una variedad de tumores, incluyendo carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de mama o de ovario y carcinoma de células renales. El nivel sérico de proteína relacionada con la PTH-se puede medir, pero los resultados de las pruebas no suelen ser rápidamente disponibles. Algunos tipos de cáncer, lo más notablemente linfoma, 1,25-dihidroxivitamina producen D de una manera independiente PTH, un proceso similar a la observada en las enfermedades granulomatosas. En contraste, otros cánceres causar hipercalcemia través de un mecanismo osteolítica; esto ocurre con algunos tumores que metastatizan al hueso (por ejemplo, cáncer de mama), así como con mieloma múltiple.

Fallo renal

Además de considerar los posibles trastornos que causan hipercalcemia, también tenemos que explicar por qué el fracaso renal desarrollado en este paciente. ¿Acaso la insuficiencia renal de este paciente representan prerrenal, renal intrínseca, o enfermedad posrenal? No había antecedentes de depleción de volumen reciente o hipotensión sugerir una causa prerrenal de lesión renal; Sin embargo, los estudios de imagen en el pecho que se obtuvieron durante una hospitalización anterior revelaron hallazgos consistentes con insuficiencia cardiaca, que puede estar asociada con disminución de la perfusión del parénquima renal que se produce como consecuencia de volumen circulante efectivo bajo. Excreción fraccional de la paciente de sodio fue de 4,8%; . en general, un valor por encima de 1% en puntos alejados de las causas de la enfermedad renal prerrenales 9 El paciente tenía una hipertrofia prostática benigna y un poco alto nivel de antígeno prostático específico, aumentando la posibilidad de obstrucción posrenal debido a la enfermedad de la próstata; Sin embargo, los estudios de imagen de la pelvis no mostró obstrucción en el tracto urinario. Su insuficiencia renal más probable es que refleja la enfermedad renal intrínseca, a pesar de que el análisis de orina no reveló sedimento activo o moldes de color marrón fangoso que habrían sido indicativa de necrosis tubular aguda.

La hipercalcemia e insuficiencia renal

¿Qué enfermedades causan tanto hipercalcemia e insuficiencia renal? La hipercalcemia por sí solo puede conducir a insuficiencia renal a través de la vasoconstricción renal, hipovolemia, nefrocalcinosis y la enfermedad renal intersticial. Sin embargo, el examen histopatológico de la muestra-renales biopsia de esta paciente no reveló nefrocalcinosis.

El cáncer puede causar tanto la hipercalcemia y glomerular, tubulointersticial, o enfermedad vascular en el riñón. El mieloma múltiple con la deposición de la cadena ligera duda puede conducir a insuficiencia renal. El linfoma puede infiltrarse en los riñones y causar insuficiencia renal, pero no había pruebas de la ampliación de riñón en los estudios de imagen de este paciente.Los tumores sólidos pueden causar nefropatía membranosa u otras glomerulopatías paraneoplásicos.

Enfermedades granulomatosas también pueden causar tanto hipercalcemia e insuficiencia renal.Aunque las manifestaciones clínicas de la sarcoidosis renal se observan en sólo de 1 a 2% de los pacientes afectados, hasta el 50% de las autopsias de pacientes con sarcoidosis revelar granulomas o-infiltrados de células mononucleares en los riñones. Este paciente tenía antecedentes de una prueba de la tuberculina positiva y Mycobacterium tuberculosis infección puede conducir no sólo a granulomas renales sino también glomerular enfermedad, nefritis intersticial, y amiloidosis secundaria. Sin embargo, debido a que el paciente no tenía los síntomas clásicos de la tuberculosis (sudores es decir, fiebre, tos, y noche) y no era ni inmunosuprimidos ni debilitados crónicamente, es relativamente poco probable reactivación o tuberculosis miliar.

Características demográficas del paciente hacen cáncer epidemiológicamente más probable que la enfermedad granulomatosa; sarcoidosis es más probable que ocurra en personas que son menores de 40 años de edad y de sexo femenino. El paciente tenía antecedentes de tabaquismo, lo que confiere un mayor riesgo de cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer. Tenía lesiones óseas Lucent en el cráneo y las piernas, así como una gammapatía monoclonal, que se produce en aproximadamente el 5% de las personas mayores de 70 años de edad. Sin embargo, creo que estos hallazgos son de significado clínico incierto, porque el examen de la muestra de médula ósea, biopsia mostró células plasmáticas sólo el 7%, mientras que las muestras de pacientes con mieloma múltiple muestran típicamente 10% o más de plasma células. 10,11 Además, si la hipercalcemia se debieron a mieloma múltiple, sospecho que un porcentaje aún mayor de células plasmáticas habría estado presente en la muestra de biopsia ósea de los huesos. El paciente tenía un alto nivel de conversión de angiotensina-enzima, que se ve hasta en el 75% de los pacientes con sarcoidosis, aunque pueden ocurrir resultados falsos positivos, incluso en pacientes con tuberculosis o uremia. También tuvo aumento de los niveles de fosfatasa alcalina sérica y γ-glutamil transpeptidasa, hallazgos sugestivos de la enfermedad hepática, lo que podría ser o bien un cáncer metastásico o una infiltración granulomatosa similar a la observada en el riñón. Hilar y adenopatía mediastínica también podrían ser manifestaciones de uno u otro cáncer o la enfermedad granulomatosa, pero si la adenopatía se debieron a cáncer, me habría esperado que el progreso en un período de 2 años en lugar de que aparezca estable en las imágenes pecho longitudinal. Además, el examen histopatológico de la muestra de biopsia renal demostró una nefritis intersticial y de células mononucleares y la inflamación granulomatosa; estos hallazgos nos llevan hacia un diagnóstico de la enfermedad granulomatosa.

En conjunto, las características clínicas observadas en este paciente encajan mejor con un diagnóstico de la sarcoidosis, a pesar de que las características demográficas sería atípico para este diagnóstico. Sospecho que el procedimiento realizado para confirmar este diagnóstico fue una biopsia de los ganglios linfáticos.

Dr. Eric S. Rosenberg (Patología): Dr. Kalim, ¿cuál fue su impresión clínica cuando inicialmente evaluado este paciente?

Dr. Kalim: A principios de curso clínico de este paciente, que estaban preocupados por la posibilidad de IgM mieloma; sin embargo, la hipercalcemia y lesiones líticas no son típicos en los pacientes con mieloma IgM, el pico monoclonal era bastante bajo, y la cantidad de células plasmáticas en la médula ósea era menor que 10%. Por consiguiente, el proceso de plasma de células clonal se caracterizó como una gammapatía monoclonal de significado incierto, que no se pensó para explicar su presentación clínica. Por lo tanto, nuestra principal consideración diagnóstica fue la enfermedad granulomatosa ya sea debido a la tuberculosis o sarcoidosis, y dispuso que el paciente se someta a una biopsia de los ganglios linfáticos.

DIAGNOSTICO CLINICO

Enfermedad granulomatosa ya sea debido a la tuberculosis o sarcoidosis.

DIAGNÓSTICO DEL DR. NEIL R. POWE

Enfermedad granulomatosa, muy probablemente debido a la sarcoidosis.

EL DIAGNÓSTICO FINAL

Sarcoidosis.